Najnowsze kroki w wojnie z rakiem

W 2015 r. Dokument Cancer: The Emperor of All Maladies amerykański reżyser Ken Burns zabrał widzów w świat raka, eksplorując historię, wpływ na życie ludzi i niezwykłą złożoność choroby, która ujawniła się w trakcie dekady badań. Film został oparty na nagrodzonej nagrodą Pulitzera książce The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer (2010), którą napisał urodzony w Indiach amerykański lekarz, naukowiec i pisarz Siddhartha Mukherjee. Ten tom został doceniony za dostarczenie wnikliwego spojrzenia na raka w czasie i oferowanie pozytywnych perspektyw na przyszłość terapii przeciwnowotworowej.

Opowiadając historie o przetrwaniu i nadziei, dokument ponownie wzbudził zainteresowanie publiczności długo prowadzoną „Wojną z rakiem” - nazwą nadaną bitwie przeciwko chorobie po uchwaleniu w 1971 r. Amerykańskiej Narodowej Ustawy o Raku. Choć walka człowieka z rakiem trwała od stuleci, ustawodawstwo podpisało prawo w 1971 r. Przez US Pres. Richard Nixon doprowadził do bezprecedensowego rozszerzenia wsparcia i finansowania badań nad rakiem. Wysiłek był bardzo potrzebny. Do drugiej połowy XX wieku niewiele wiadomo na temat genetyki i funkcjonowania komórek rakowych. Rak był powszechnie, choć błędnie, postrzegany jako pojedyncza choroba, którą można pokonać jednym lekiem. A przede wszystkim dla wielu osób była to przerażająca choroba, związana z bólem, cierpieniem i śmiercią.

Publiczny strach przed rakiem nie był łatwy do rozwiązania. W ciągu dziesięcioleci po wprowadzeniu National Cancer Act złożoność raka u ludzi została odkryta. Opisano ponad 100 różnych rodzajów raka, z których każdy wykazuje niekontrolowany wzrost komórek - cechę charakterystyczną choroby - ale poza tym różni się cechami molekularnymi i komórkowymi. Po ukończeniu w 2003 r. Projektu Ludzkiego Genomu i późniejszych postępach w technologiach genomicznych badacze byli w stanie zbadać cechy genetyczne raka bardziej niż kiedykolwiek wcześniej. Naukowcy odkryli, że genom raka jest uderzającym odzwierciedleniem fenotypowej (obserwowalnej) złożoności raka - pojedynczy guz może przenosić od kilkudziesięciu do setek lub tysięcy mutacji.

Jednak pod koniec XX wieku naukowcy zaczęli znajdować sposoby na wykorzystanie złożonej natury raka. Korzystając z wyraźnych zmian molekularnych w nowotworach, byli w stanie opracować i udoskonalić testy do wykrywania i diagnozowania różnych nowotworów złośliwych, a także byli w stanie ulepszyć terapię przeciwnowotworową. Do 2015 r. Poczyniono znaczne postępy w kierunku uzyskania długotrwałych lekarstw, głównie dzięki opracowaniu ukierunkowanych terapii - środków zaprojektowanych do atakowania określonych cząsteczek, unikalnych dla komórek rakowych, które promują wzrost i przeżycie komórek. Postępom tym towarzyszył postęp w wykrywaniu raka oraz zmniejszanie się liczby zgonów i pięcioletnie przeżycie chorych na raka. W XXI wieku więcej pacjentów przeżywało raka niż kiedykolwiek wcześniej.

Ścieżka do terapii celowanej.

Od lat 40. XX wieku, kiedy naukowcy odkryli, że iperyt azotowy zmniejszał wzrost chłoniaków, leczenie raka koncentrowało się na chemioterapii - stosowaniu środków chemicznych do zabijania komórek nowotworowych lub zatrzymania ich replikacji. Musztarda azotowa była kluczowym składnikiem gazu musztardowego, substancji stosowanej w wojnie chemicznej po raz pierwszy w I wojnie światowej. Jej działanie przeciwnowotworowe odkryto po tym, jak naukowcy zaobserwowali ciężką toksyczność limfoidalną u żołnierzy narażonych na działanie gazu.

Odkrycie rakotwórczych właściwości iperytu azotowego zasadniczo zapoczątkowało współczesne terapie przeciwnowotworowe. To i inne środki alkilujące, wraz z lekami znanymi jako antymetabolity, w tym aminopteryna - również odkryta w latach 40. XX wieku - i metotreksat, stały się podstawą chemioterapii raka. Wiele leków chemioterapeutycznych było bardzo skutecznych, wywołując długotrwałą remisję w chorobach, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna w dzieciństwie i choroba Hodgkina, a nawet w leczeniu raka jąder. Niosły one jednak również wysokie ryzyko toksyczności ograniczającej dawkę, przez co ciężkie działania niepożądane uniemożliwiły ich podawanie w dużych dawkach niezbędnych do zniszczenia guzów.

Co więcej, komórki rakowe miały sposoby na uniknięcie leków, wykorzystując jednocześnie wiele różnych mechanizmów oporności. Raki, które stały się oporne na chemioterapię po początkowym leczeniu były szczególnie problematyczne, a niektóre raki, takie jak niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) i czerniak złośliwy, od początku były oporne na większość środków chemioterapeutycznych. Na początku XXI wieku większość schematów chemioterapii stosowanych w kilku nieuleczalnych typach raka obejmowała kombinacje leków - często więcej niż dwa leki, aw niektórych przypadkach aż siedem. Ze względu na powodzenie połączonych schematów leczenia, szczególnie w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią, chemioterapia pozostała podstawą leczenia raka. Jednak nie przyniosło to lekarstw, na które liczyło wielu.

W latach 70. XX wieku, gdy naukowcy jednoczyli się w wojnie z rakiem, pojawiła się również technologia, dzięki której można wykrywać antygeny na komórkach, i narodziła się idea zastosowania specjalnie zaprojektowanych przeciwciał do wyszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych. Rozwój ukierunkowanych strategii raka ewoluował w ciągu następnych dziesięcioleci, a jego kulminacją było 1997 r. Zatwierdzenie przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) pierwszej ukierunkowanej terapii raka - monoklonalnego przeciwciała znanego jako rytuksymab. Rytuksymab został zaprojektowany do zabijania komórek B w układzie odpornościowym poprzez specyficzne wiązanie się z cząsteczką powierzchniową znaną jako CD20. Chociaż lek niszczył zarówno normalne, jak i chore komórki B, jego szkodliwe działanie było zaskakująco ograniczone i łatwo przeważały nad jego zdolnością do przedłużania przeżycia u pacjentów z nowotworami komórek B.

Zatwierdzenie rytuksymabu otworzyło nowy rozdział w leczeniu raka. W 1998 r. Monoklonalne przeciwciało trastuzumab zostało zatwierdzone do stosowania u kobiet z przerzutowym rakiem piersi, u których nowotwory nadeksprymowały białko zwane HER2. HER2 ulega amplifikacji w około jednej piątej przypadków raka piersi i wiąże się z wysoce agresywną chorobą. Białko HER2 jest rodzajem receptora kinazy tyrozynowej; znajduje się na powierzchni komórki, gdzie odgrywa kluczową rolę w szlakach sygnalizacyjnych, które napędzają wzrost komórek. Gdy HER2 ulega nadekspresji, sygnalizacja czynnika wzrostu staje się konstytutywna lub stała, co ostatecznie przyczynia się do powstawania nowotworu. Trastuzumab działał, wiążąc się z HER2 i zmniejszając jego ekspresję. Ponadto indukował cytotoksyczność w komórkach z nadekspresją HER2, wywołując atak immunologiczny przeciwko komórkom, i obniżył próg efektów zabijania komórek przez środki chemioterapeutyczne. U pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim trastuzumab często podawano w skojarzeniu ze środkami chemioterapeutycznymi, takimi jak paklitaksel. Takie terapie skojarzone wiązały się z opóźnionym postępem choroby i przedłużeniem przeżycia. W latach po wprowadzeniu trastuzumabu opracowano inne terapie skierowane przeciwko HER2. Jeden z tych środków, pertuzumab, który wiąże się z odrębną domeną białka HER2, został zatwierdzony przez FDA w 2012 r. Do stosowania obok trastuzumabu i środka chemoterapeutycznego docetakselu. Dane z badań klinicznych opublikowane w 2015 r. Wykazały, że podwójne hamowanie ukierunkowanych terapii, w połączeniu z docetakselem, znacznie poprawiło całkowite przeżycie u pacjentów z HER2-dodatnim.

Wiele innych ukierunkowanych terapii zostało zatwierdzonych na początku 2000 roku. Tylko w lutym i marcu 2015 r. Do kliniki weszło pięć nowych takich terapii. Ukierunkowane terapie łącznie obejmowały szeroki zakres nowotworów, w tym lite guzy mózgu, piersi, szyjki macicy, nerek, wątroby, płuc, trzustki, prostaty oraz nowotwory złośliwe skóry i krwi, takie jak chłoniaki i białaczki. Terapia celowana została uznana za jedną z najważniejszych i najbardziej skutecznych strategii stosowanych w leczeniu raka.

Postęp biomarkerów nowotworowych.

Postępy w zrozumieniu mechanizmów komórkowych i molekularnych, które napędzają inicjację i progresję guza, również podsyciły postęp w identyfikacji markerów nowotworowych, które są wymiernymi miarami biologicznymi dostarczającymi informacji o guzie. Większość markerów nowotworowych to białka, które można łatwo wykryć we krwi, moczu lub innych płynach ustrojowych. Na przykład hormon białkowy beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (beta-hCG) służyła jako marker nowotworowy w diagnozowaniu i monitorowaniu leczenia nowotworów jąder, jajników, wątroby, żołądka i płuc. Jest łatwo wykrywany we krwi i moczu.

W innych przypadkach markery nowotworowe oceniano z tkanki nowotworowej. W raku piersi analizowano białko HER2, które służyło jako predykcyjny marker odpowiedzi na leczenie trastuzumabem, z tkanki nowotworowej pobranej za pomocą biopsji piersi. Poziomy ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych mierzono w podobny sposób. Receptory zastosowano jako markery do przewidywania odpowiedzi nowotworów piersi na terapię hormonalną.

Do 2015 r. Wykorzystywano także szeroką gamę markerów nowotworowych opartych na czynnikach genetycznych, takich jak mutacje genów lub zmiany w ekspresji genów. Mutacje w genie oznaczonym KRAS, który koduje białko biorące udział w regulacji podziału komórek, zastosowano do oceny, czy pacjenci z rakiem jelita grubego lub NSCLC zareagują na terapie skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Guzy niosące mutacje aktywujące w KRAS były oporne na przeciwciała anty-EGFR znane jako cetuksymab i panitumumab. Szacuje się, że mutacje KRAS występują w około 40% przypadków raka jelita grubego. Podobnie jak KRAS, na gen EGFR wpływają także mutacje aktywujące, które przyczyniają się do wzrostu guza. Dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC mutacje aktywujące w genie EGFR były krytycznymi markerami predykcyjnymi, stosowanymi do kierowania wyborem terapii pierwszego rzutu. Guzy z aktywującymi mutacjami EGFR były wrażliwe na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, gefitynib i erlotynib.

Podczas gdy niektóre markery nowotworowe były używane przede wszystkim do przewidywania odpowiedzi guza na leczenie, inne można było wykorzystać do oceny nawrotu choroby i rokowania (prawdopodobny wynik choroby). Na przykład antygen nowotworowy 125 (CA125), marker nowotworowy wykryty we krwi, zastosowano do oceny skuteczności planów leczenia raka jajnika. Podwyższony poziom CA125 po leczeniu wskazywał na nawrót guza. Marker CA19-9 zapewnił podobny wgląd w nawrót guza w przypadku raka pęcherzyka żółciowego, trzustki i żołądka. W raku trzustki szczególnie wysokie poziomy CA19-9 były związane z zaawansowaną chorobą i słabym przeżyciem. Inne takie markery prognostyczne obejmowały nadekspresję HER2, mutację KRAS i nadekspresję EGFR, z których wszystkie ogólnie wskazywały na agresywną chorobę i zły wynik.

Pomimo znacznego postępu w odkrywaniu i rozwoju markerów nowotworowych, niewiele markerów wykorzystano do wykrywania i diagnozowania raka. Markery, które były związane z wczesnymi stadiami rozwoju nowotworu, często są również podwyższone w chorobach nienowotworowych. Na przykład alfa-fetoproteina (AFP) jest podwyższona u około 70% pacjentów z rakiem wątroby i u około 50–70% pacjentów z rzadkimi nowotworami zarodkowymi. Jednak poziomy AFP są również podwyższone w niektórych łagodnych chorobach wątroby, takich jak marskość wątroby i wirusowe zapalenie wątroby. Dlatego w wykrywaniu i diagnozowaniu raka badania krwi w celu pomiaru poziomów AFP zostały połączone z testami w celu pomiaru innych markerów, takich jak beta-hCG, oraz z badaniami obrazowymi. Tak było w przypadku wszystkich diagnostycznych markerów nowotworowych; żadna z nich nie była wrażliwa ani na tyle specyficzna, aby można było z niej korzystać samodzielnie.

Wykrywanie raka i diagnoza.

Przez większą część historii raka wykryto tylko wtedy, gdy masa guza stała się wyczuwalna lub gdy objawy złośliwości były poważne. Nawet na początku XX wieku niektórzy badacze byli sceptyczni co do perspektyw wczesnego wykrycia raka. Jednak dzięki uważnej obserwacji naukowcy byli w stanie zidentyfikować i powiązać pewne nieprawidłowe cechy komórkowe z ostatecznym powstaniem nowotworu.

Pierwszym testem opracowanym do wykrywania raka był test Papanicolaou lub test Pap (wymaz Pap), wynaleziony w latach 20. XX wieku przez greckiego amerykańskiego lekarza George'a Papanicolaou. Badanie Pap jest laboratoryjną metodą, w której komórki nabłonkowe pobrane z szyjki macicy kobiety są badane pod mikroskopem pod kątem nieprawidłowości strukturalnych. W latach czterdziestych test został wprowadzony do praktyki klinicznej przez amerykańską patolog Elise L'Esperance, która współpracowała z Papanicolaou. L'Esperance wykorzystał test do badania przesiewowego raka szyjki macicy w Kate Depew Strang Clinic (później Strang Cancer Prevention Institute) w Nowym Jorku. Klinika Strang była jedną z pierwszych placówek medycznych utworzonych w celu wczesnego wykrywania raka i zapobiegania mu. Wprowadzenie testu Pap wiązało się z dramatycznym spadkiem liczby zgonów z powodu raka szyjki macicy.

W latach 60. XX wieku, gdy testy Pap stały się powszechne, opracowano metody mammograficzne, aby pomóc w diagnozowaniu raka piersi. Stosując niskie dawki promieniowania rentgenowskiego klinicyści byli w stanie uzyskać obrazy potencjalnie rakowych mas w tkance piersi u kobiet z objawami choroby. Później, gdy ulepszono technologię mammografii, umożliwiając wykrywanie małych mas, które pozostały niezauważone podczas badania fizykalnego, mammografia została wykorzystana jako narzędzie przesiewowe do wczesnego wykrywania raka piersi.

Późniejsze udoskonalenia technologii obrazowania, takich jak skanowanie CT i światłowody - które umożliwiły opracowanie instrumentów takich jak kolonoskopy i sigmoidoskopy - doprowadziły do ​​znacznych postępów w wykrywaniu raka. Testy w celu wykrycia niektórych wirusów powodujących raka, w tym wirusa bariery Epsteina i wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), umożliwiły klinicystom zidentyfikowanie osób o wysokim ryzyku choroby nowotworowej, aw niektórych przypadkach rozpoczęcie leczenia. Na przykład u kobiet z nieprawidłowym rozmazem papki i infekcją HPV małe obszary tkanki szyjki macicy można usunąć za pomocą dowolnej z kilku różnych procedur, próbując wyciąć zmiany przedrakowe, a tym samym zminimalizować ryzyko powstania guza szyjki macicy.

Jednak pomimo tych postępów zdolność do dokładnego i niezawodnego wykrywania i diagnozowania raka pozostawała ograniczona. W przypadku mammografii przesiewowej badania wykazały, że chociaż było to związane ze zmniejszeniem liczby zgonów z powodu raka piersi, korzyści były największe dla kobiet w wieku 50 lat lub starszych. Przydatność badań przesiewowych mammografii u młodszych kobiet była ograniczona zwiększonym prawdopodobieństwem wyników fałszywie dodatnich, co przyczyniło się do nadmiernej diagnozy i nadmiernego leczenia.

Do 2015 r. Zaczęły być stosowane nowe metody wykrywania raka, w tym testy oddechowe i testy DNA kału. Ich nieinwazyjny, niedrogi charakter był szczególnie korzystny, dzięki czemu były bardzo cenne jako procedury wspierające dla tradycyjnych podejść, takich jak mammografia i kolonoskopia. Testy oddechowe na raka oparto na obserwacji, że wydychany oddech osób z rakiem zawiera pewne lotne związki organiczne (LZO), których nie można znaleźć w oddechu zdrowych osób. Testy oddechowe dla LZO wykazały wysoki poziom dokładności w wykrywaniu raka. We wstępnych badaniach nad zastosowaniami w raku piersi z powodzeniem zidentyfikowali pacjentów z rakiem piersi i kobiety, których mammogramy były nieprawidłowe. W 2014 r. FDA zatwierdził test DNA kału znany jako Cologuard do badań przesiewowych w kierunku raka okrężnicy. Test Cologuard został oparty na pewnych zmianach w DNA, które odróżniały komórki rakowe lub potencjalnie rakowe od normalnych. Test składał się z zestawu z materiałami do domowego pobierania stolca, którego próbka została wysłana do wyznaczonego laboratorium w celu analizy DNA.

Postęp w zapobieganiu i przetrwaniu.

Ponieważ przeszkody we wczesnym wykrywaniu raka okazały się ogromne, unikanie raka stało się sprawą najwyższej wagi. Liczne badania zapewniły wgląd w czynniki zwiększające ryzyko raka. Dobrze znane czynniki ryzyka różnych nowotworów obejmują palenie tytoniu, spożywanie alkoholu i niektóre czynniki dietetyczne. Jednak w przypadku osób zdrowych lub mających rodzinną historię choroby zapobieganie lub opóźnianie rozwoju raka było bardziej enigmatyczne. Jednak w niektórych przypadkach klucz do zapobiegania był potencjalnie prosty. Na przykład na dorocznym spotkaniu American Society of Clinical Oncology w Chicago w 2015 r. Naukowcy z University of Sydney poinformowali o chemoprewencyjnej zdolności doustnego nikotynamidu podawanego bez recepty (witamina B ₃). Częstość powstawania raka skóry bez czerniaka była zmniejszona u osób z wysokim ryzykiem raka, które przyjmowały suplement.

Coraz częściej uwzględniano także obraz raka, poprawiając przeżycie. Ponad 32 miliony ludzi na całym świecie żyło z rakiem w 2015 r. - liczba ta powinna wzrosnąć wraz ze starzeniem się światowej populacji. W samych Stanach Zjednoczonych naukowcy przewidzieli, że w latach 2012-2022 populacja pacjentów z rakiem, którzy przeżyli pięć lat lub dłużej, wzrośnie o 37%. Liczby te wskazują na znaczący postęp: dwóch na trzech pacjentów przeżyło tak długo w 2015 r., Podczas gdy tylko około połowa pacjentów przeżyła tak długo w latach 70. Jednak wraz ze wzrostem przeżywalności pojawiły się obawy o to, jak najlepiej zaspokoić psychologiczne i społeczne potrzeby osób po leczeniu raka. Chociaż potrzebne były dalsze badania, badania sugerowały, że dla osób, które przeżyły, narażone były na długoterminowe niepożądane skutki - takie jak lęk, depresja, zmęczenie i ból - aktywność fizyczna, terapie mające na celu kontrolowanie przewlekłych problemów zdrowotnych oraz dążenie do pozytywnych efektów psychologicznych zmiany, takie jak znalezienie korzyści w doświadczeniu raka, odegrały ważną rolę w promowaniu zdrowia i dobrego samopoczucia.